Aun cuando no ha vencido por completo a la COVID-19, tal como lo demuestran los focos y casos positivos detectados en los últimos días, es indudable que Cuba ha gestionado con éxito el enfrentamiento a una enfermedad devenida pandemia, que ha contagiado ya a unos 8 millones de personas y causado la muerte a más de 430 mil en todo el mundo.
Las cifras de la Isla, aunque han mantenido una progresión desde que se reportaron los primeros casos el 11 de marzo, no han sufrido un salto exponencial, como sí ha ocurrido en muchas naciones, y han logrado sostenerse dentro de un escenario favorable. Ello ha evitado que los hospitales se sobrecarguen, que las víctimas se multipliquen —hasta el momento se han confirmado poco más de 2.260 infectados y han fallecido 84 pacientes— y que el país lleve sobre sobre sus hombros el peso que representaría una epidemia descontrolada para su golpeada economía.
La clave de este logro, aseguran las autoridades cubanas, ha sido la puesta en marcha de una estrategia integral que combina una activa vigilancia epidemiológica, medidas de aislamiento para la población —aunque sin decretarse una cuarentena, salvo donde ha habido eventos de transmisión localizados—, el ingreso obligatorio de los positivos, contactos y sospechosos —incluso asintomáticos—, y una atención médica que no ha escatimado todos los recursos a su alcance para el tratamiento de los enfermos. Y dentro de esos recursos, los productos biotecnológicos cubanos han sido indiscutidos protagonistas.
Protocolo cubano para enfrentar la COVID-19
Como parte del protocolo establecido por el Ministerio de Salud Pública (Minsap) para combatir la enfermedad, varios medicamentos producidos en Cuba han acaparado titulares. Su eficacia para evitar la evolución a los estadios más severos y para reducir la letalidad de la COVID-19, ha beneficiado a numerosos pacientes atendidos en la Isla y ha generado interés más allá de sus fronteras. Ello, sin embargo, no ha sido obra de la casualidad. Tampoco, un fruto exclusivo de la intensa labor de los científicos cubanos en los dos últimos meses. Su razón hay que rastrearla mucho antes, hay que buscarla en la integración de su reconocida industria biotecnológica.
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“Lo que hemos hecho durante la pandemia es consecuencia de muchos años de trabajo”, explica a OnCuba en exclusiva Eulogio Pimentel, director general del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) de La Habana. “Es el resultado de un diseño macro, no de un científico o de una sola entidad, sino de cómo construir una industria que se suponía estaba vedada para países como Cuba, que, precisamente por el costo de investigar y mantener los estándares requeridos en los sistemas productivos de la industria biotecnológica, están excluidos de ella. Sin embargo, en Cuba se diseñó magistralmente todo un proceso desde los años 80, que incluye a un importante grupo de instituciones científicas y que nos ha permitido llegar a donde estamos hoy.”
“Somos instituciones que trabajamos en algunos casos incluso en enfermedades comunes, pero utilizando estrategias diferentes desde la dimensión científica y desde la dimensión tecnológica productiva. Y si bien no competimos entre nosotros, porque un país pobre como el nuestro no tiene recursos para que varios centros estén trabajando en lo mismo, sí nos complementamos mucho, y un ejemplo de esa complementación ha sido precisamente esta pandemia. Frente a la COVID-19, el Centro de Inmunología Molecular, el Centro Nacional de Biopreparados, el Centro de Inmunoensayo, el Centro Nacional de Investigaciones Científicas, el propio CIGB, hemos puesto nuestros músculos en tensión y la actividad investigativa y fabril se ha tensado a lo máximo. Y en esa misma medida nos sentimos, no complacidos, pero sí reconfortados de que el esfuerzo de las instituciones de la industria farmacéutica y biotecnológica cubana, unido al de nuestro sistema de Salud, al de los médicos, especialistas, enfermeros, que son los protagonistas directos de este combate, haya hecho posible que Cuba muestre hoy una pandemia prácticamente controlada, que se ha sobrepuesto, incluso, a los modelos más optimistas que se tenían de cómo iba a evolucionar el coronavirus aquí.”
El camino del interferón
Días atrás, Cuba conmemoró el aniversario 39 de la primera producción de interferón humano no obtenido por ingeniería genética, lograda por seis profesores de la Isla que estuvieron en Helsinki, Finlandia, aprendiendo la tecnología para su obtención a partir de sangre humana. Aquellos años marcarían el inicio de un camino que ha consolidado el prestigio de la biotecnología cubana a nivel global y que tiene en el interferón uno de sus productos emblemáticos; un estandarte que, décadas después, ha vuelto a probar su valía en el inesperado escenario de la pandemia.
“El interferón ha transitado a largo de toda la historia de la biotecnología cubana, desde ser el pilar fundador en términos de ser la primera molécula obtenida por ingeniería genética que tuvo un impacto clínico, hasta convertirse hoy en un medicamento de una importancia terapéutica cardinal en lograr el aclaramiento de la carga viral en los pacientes que sufren de la COVID-19”, afirma Pimentel, quien recuerda que gracias a una empresa mixta entre Cuba y China este fármaco tuvo su primera prueba frente al Sars-Cov-2 en ese país asiático, origen de la pandemia. El éxito logrado allá, asevera, “nos dio una gran satisfacción y también nos ayudó mucho a tener más confianza en el uso del interferón alfa 2b recombinante contra esa enfermedad”.
Según el director general del CIGB, este producto “ha desempeñado un papel clave en disminuir drásticamente el número de pacientes que llegan a la condición de grave o crítico”, como parte del protocolo cubano de tratamiento. Ello, a su vez, repercute positivamente en la baja mortalidad. Un reporte científico de los primeros 30 días de su uso en Cuba durante la pandemia, enviado a una prestigiosa revista científica, confirma que, hasta la fecha de corte de ese estudio, los pacientes tratados con el Heberón —nombre comercial del interferón cubano— tenían una tasa de letalidad de apenas 0.9%, algo que Pimentel no duda en calificar de “impactante”.
A ello se une otro dato muy ilustrativo, resultado de la acumulación de evidencias recabadas en la Isla sobre el aclaramiento del coronavirus en las muestras que se toman por PCR en tiempo real. “En estos momentos —asegura el experto—, del acumulado de pacientes que hemos estudiado, a los cuatro días más del 70% ha aclarado ya su carga viral. Esto es realmente un símbolo de por dónde empezamos y dónde estamos.”
No extraña entonces que, de acuerdo con Pimentel, unos 82 países se hayan interesado por el interferón cubano para su empleo contra la COVID-19, de los cuales “algunos han concretado la firma de acuerdos con nosotros”, al tiempo que “otros ya lo están usando en sus protocolos de acción terapéutica”. Como tampoco extraña que, a pesar de que, “como la mayoría de los fármacos de origen biológico, es muy caro”, el Heberón esté disponible para todos los enfermos con la COVID-19 en Cuba y que la industria biotecnológica cubana garantice el inventario necesario para los próximos meses, incluso para un escenario no tan favorable como el que atraviesa hoy la Isla.
“Nuestro interferón se le suministra a todos los contagiados, e incluso antes, a los sospechosos y al personal médico como elemento preventivo. Es una molécula cara, quizá muchos países no pueden darse el lujo de usarla como la estamos usando hoy en Cuba, pero ese uso ha propiciado el impacto que ha tenido durante la pandemia”, confirma.
Pero ahí no termina todo. Una combinación del interferón alfa con el gamma, aún en estudio, hace que los investigadores del CIGB se sientan muy optimistas.
“El estudio clínico va teniendo un magnífico resultado”, comenta a OnCuba el Dr. Gerardo Guillén, director de investigaciones biomédicas del CIGB. “En estos días salían las primeras publicaciones de los resultados sobre el remdesivir, una droga que está aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de emergencia en la pandemia y que disminuye de 15 a 11 el promedio de días en que los pacientes permanecen hospitalizados con viremia, es decir, con el virus todavía detectable por el PCR —explica—. Pues bien, los interferones están reduciendo la viremia en más de un 50% e incluso en un 70 y 80% de los pacientes en solo 3 y 4 días de administrados. Es decir, reducen 11 o 12 días del tiempo que necesitan los pacientes para negativizar el virus. Y estos resultados sin dudas tienen un impacto en las etapas iniciales, para evitar el avance a la gravedad”.
Contra la “tormenta de citocinas”
Aunque menos publicitados que el interferón, otros dos productos de la biotecnología cubana han probado su efectividad contra la COVID-19, en particular en las etapas más severas de la enfermedad. El anticuerpo monoclonal humanizado Itolizumab, del Centro de Inmunología Molecular (CIM) y el péptido CIGB 258, del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología y cuyo nombre comercial es Jusvinza, han contribuido a salvar no pocas vidas de quienes, lamentablemente, han llegado a las salas de terapia intensiva. Y lo han hecho gracias a su poder para controlar la llamada “tormenta de citocinas”, una reacción inmunitaria defensiva que se desencadena en los estadios avanzados y que es potencialmente fatal.
“En Cuba estamos acostumbrados a lidiar con las tormentas, los huracanes, los tornados, y en este caso estamos hablando de tormentas de citocinas —reflexiona Pimentel—. Y ha sido inusual y no esperado comprobar que las citocinas que forman parte de todos los eslabones que provocan una inflamación en el organismo, estuvieran muy elevadas en estos pacientes. Entonces, aunque hay mucho que estudiar todavía sobre ambos medicamentos, que tengamos dos alternativas terapéuticas, dos herramientas basadas en mecanismos de acción diferentes, pero con un efecto común que contribuye a detener el proceso proinflamatorio, es algo muy satisfactorio y deseado, que ocurrió como consecuencia de investigaciones pretéritas.”
En los dos casos, se trata de productos ya existentes para el tratamiento de otras enfermedades, redireccionados ante la emergencia de la pandemia. El Itolizumab se creó inicialmente para su uso en padecimientos oncológicos, la especialidad del CIM, y se extendió a enfermedades crónicas autoinmunes como la soriasis severa y la artritis reumatoide, mientras que el CIGB 258 también se desarrolló en un principio para tratar este último tipo de males. Sin embargo, tras la publicación de los primeros artículos que explicaban la patogenia de la COVID-19, ambos emergieron como alternativas prometedoras.
Luego, los estudios realizados sobre la marcha —el del CIM comenzó el 28 de marzo y el del CIGB, alrededor de un mes después— se han encargado de confirmar su valor para los enfermos en etapas severas, los que, por demás, suelen ser pacientes envejecidos, con un déficit fisiológico del sistema inmune y con varias comorbilidades —entre ellas, hipertensión arterial, diabetes, insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal—, lo que complejiza aún más su atención médica. Por ello, tras su validación por las autoridades regulatorias de la Isla, el Minsap autorizó su generalización en todo el país y su inclusión en el protocolo cubano de tratamiento.
“En Cuba, premeditadamente no se quiso hacer un ensayo controlado en el que hubiera pacientes sin el acceso a uno de los dos medicamentos —explica la Dra. Tania Crombet, directora de investigaciones clínicas del CIM—. En otros países se han hecho ensayos de fármacos en los que hay un grupo placebo, pero la intención del Ministerio de Salud Pública y de nuestro grupo científico asesor ha sido no dejar a ningún cubano sin tratamiento, y una vez que supimos que las dos moléculas podían tener un rol en la etapa de la inflamación sistémica, lo que propusimos fue que todos los pacientes que llegaran a estos estadios recibieran alguno de los medicamentos. Luego intentaremos hacer alguna comparación con el grupo de pacientes que se agravaron cuando aún no teníamos la aprobación de la autoridad regulatoria para introducir los dos medicamentos en el protocolo.”
“Actualmente —explica, por su parte, el Dr.Guillén—, su aplicación es un problema de decisión. Tanto el CIGB 258 como el Itolizumab están incluidos en el protocolo terapéutico, pero no se aplican juntos. Se decide entre uno y otro a criterio médico, en dependencia de la condición del paciente y la experiencia clínica de los especialistas. Ambos contribuyen a controlar la elevación de marcadores que conducen al agravamiento de los pacientes y reducen sus niveles, lo que se correlaciona con una mejoría clínica. Por eso pueden ser usados indistintamente y, como son productos redireccionados para su uso, porque esta enfermedad es algo nuevo, se ha ido ajustando y optimizando el tratamiento de ambos productos, en la medida en que se ha ido adquiriendo experiencia y en interacción con los médicos intensivistas que los utilizan.”
El Itolizumab
Con más de 20 años en investigación y producido en Cuba desde 2014, este monoclonal ha sido la apuesta exitosa del CIM para el tratamiento de los pacientes en estadios severos de la COVID-19.
“El Itolizumab es un monoclonal humanizado con técnicas de genética a partir de un monoclonal murino (sub familia de roedores que incluye a ratas y ratones), de forma tal que tenemos ahora una molécula ingenierizada con unos residuos murinos en una baja proporción —menos del 5%—, que interactúan con la diana, y el resto del soporte es humano, lo que hace que sea una molécula poco inmunogénica para el paciente, o sea, no se desencadena una respuesta contra lo que uno se está inyectando, y que, además, reduce las citocinas proinflamatorias”, explica la Dra. Crombet.
“Al mismo tiempo es una molécula bastante segura, que no exacerba la linfopenia, o sea, a pesar de ser un monoclonal que reconoce una diana que está en el linfocito T, se sabe que no destruye este linfocito —agrega—. Esa es una de las condiciones que nos permitió proponer su uso en la COVID-19. Se sabe que hay una correlación entre la linfopenia y la gravedad del paciente, incluso de la progresión de esta enfermedad, y si por 20 años de experiencia sabíamos que nuestro monoclonal no destruye el linfocito T, era algo muy bueno porque nos permitía predecir que no se iban a exacerbar otras infecciones secundarias que son muy temidas en este tipo de paciente.”
“La estamos introduciendo en la etapa hiperinflamatoria de la enfermedad, no solo en el paciente grave o crítico; también hemos tenido una experiencia en personas con enfermedad moderada, que no han estado aún en la terapia, pero con una alta propensión a hacer un agravamiento, pacientes envejecidos, con muchas comorbilidades, y según datos preliminares, sabemos que la molécula sí hace lo que queremos que haga —añade—. Tenemos más de 20 pacientes caracterizados, graves, críticos o, incluso, moderados, y sabemos que prácticamente todos reducen las concentraciones de citocinas proinflamatorias. Y también sabemos que nuestra molécula también mejora los parámetros ventilatorios, de oxigenación, que prácticamente mejora en el 80% de los pacientes críticos y graves que están en las terapias intensivas. Y los requerimientos de oxígeno de estos pacientes en las terapias se han reducido.”
No obstante, la directora de investigaciones clínicas del CIM, recuerda que se trata de una investigación en marcha. Hasta el momento, de los más de 80 pacientes tratados con el Itolizumab, detalla, se han medido las citocinas en 26, al tiempo que más muestras se mantienen en procesamiento. Por ello, asevera, “cualquier cifra que manejemos es todavía preliminar, porque estamos aún en el gran reto de recopilar toda la información para poder al final ofrecer datos definitivos”.
En este punto, confirma que al estudio que se realiza en Cuba se unirán los resultados de un ensayo clínico en la India, donde se investiga como resultado de acuerdos entre ambos países y donde el medicamento ya estaba registrado para el tratamiento de la soriasis.
“Allí se desarrolla un ensayo controlado en el caso de la COVID-19, que empezó un poco después del de nosotros, y las noticias preliminares que tenemos son muy buenas —comenta la Dra. Crombet—. El ensayo tiene 12 pacientes en estos momentos y preliminarmente está confirmando los datos obtenidos en la serie de pacientes cubanos. Pienso que cuando tengamos datos concluyentes de la investigación en Cuba y en la India podremos sostener encuentros con la empresa norteamericana que ostenta los derechos comerciales en los Estados Unidos, con la que ya hemos tenido los primeros contactos online, para valorar la pertinencia de un ensayo clínico con esta molécula en ese país para la COVID-19”.
El CIGB 258
De forma paralela al Itolizumab, el CIGB 258 o Jusvinza se ha labrado su propio camino en el enfrentamiento a la pandemia. Se trata de “un péptido que veníamos desarrollando como una droga contra la artritis reumatoide —explica el Dr. Guillén—. Estaba en marcha un estudio clínico en fase II que tiene ya 187 pacientes incluido y se había hecho antes un estudio clínico fase I con 18 pacientes, por el cual se había demostrado un amplio perfil de seguridad y, además, habíamos podido obtener ya mucha información sobre la forma en que actúa este péptido. Ello nos permitió formular la hipótesis de que podía ayudar en el fenómeno de la tormenta de citocinas, que es lo que conduce al agravamiento y al distrés respiratorio característico de los pacientes de la COVID-19 que pasan a estadios graves y críticos”.
“Además, tiene la ventaja de que no inmunosuprime —agrega—. Logra controlar la tormenta de citocinas a través de impactar en las células que están contribuyendo a la exacerbación de este fenómeno en el organismo y a través de las células que regulan y balancean esta respuesta del sistema inmunológico, pero no afecta el resto de la defensa del organismo, lo que en este caso es relevante porque se trata de una enfermedad infecciosa, por lo que mientras el paciente sea positivo necesita de estas defensas para poder combatir el virus.”
“Nosotros tuvimos inicialmente un permiso de uso compasivo —refiere, por su parte, Pimentel—, para su empleo en aquellos pacientes con los que no había otra alternativa y el reto de la posible eficacia terapéutica era mayor, porque eran pacientes con muchas comorbilidades, incluso con enfermedades oncológicas, en estadios críticos o graves. Desde que comenzamos hasta hoy hemos logrado una casuística de más de 50 pacientes y reportamos en el caso de los pacientes críticos una sobrevida de más del 70%, mientras que en los graves está en más de 90%. Y entre los fallecidos ha habido pacientes ya negativos al virus, con radiografías que demuestran que salieron del distrés respiratorio, pero aun así los reportamos porque fueron tratados con nuestro medicamento durante la enfermedad.”
“Para que se entienda la dimensión de estos datos —concluye el director general del CIGB—, en un sistema de salud robusto como el del Reino Unido, se reportaba hace unas semanas que la letalidad en los pacientes críticos estaba en un 65%, mientras en Estados Unidos era de más de un 80%, y hablar de que en Cuba la sobrevida de este tipo de pacientes tratados con nuestro péptido esté por encima del 70% (o sea, una letalidad de menos del 30%), es una cifra que llama mucho la atención. Y para nosotros como científicos resulta muy estimulante.”
