Hace solo unos días, la agencia reguladora del Departamento de Salud y Servicios Sociales de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) anunciaba la aprobación de “las primeras terapias génicas basadas en células” para el tratamiento de la anemia drepanocítica o falciforme. Una de esas terapias, Casgevy, constituye el primer tratamiento aprobado basado en una innovadora tecnología de edición de ADN, lo cual implica un salto trascendental en el campo de la terapia génica.
Coincidentemente, un par de semanas atrás había atendido, como parte del equipo de intensivistas del que formo parte, a un paciente con una crisis vasooclusiva (VOC, por sus siglas en inglés) secundaria a la sicklemia, otro de los nombres que también se da a esta enfermedad. Las VOC son entidades relativamente infrecuentes en el ámbito de la terapia intensiva, pero extremadamente dolorosas y que pueden poner en peligro la vida del paciente.
Investigando sobre el tema encontré, además, que la anemia de células falciformes o drepanocíticas es la enfermedad genética más frecuente en el mundo. Existen en el planeta 250 millones de enfermos, cada año nacen 300 mil nuevos pacientes y se pronostica que la cifra aumente a 400 mil en 2050, de acuerdo con un artículo publicado en la Revista Cubana de Hematología.
Adicionalmente, heredar de uno de los padres el gen de la sicklemia constituye una ventaja adaptativa entre los recién nacidos en países africanos, donde es más frecuente. Sin embargo, heredarlo por partida doble implica padecer la enfermedad. Esto reduce significativamente la calidad y esperanza de vida de los enfermos, que tendrán que recurrir a complejos y costosos tratamientos a lo largo de sus vidas.
Es por todo esto que hoy en Vida Saludable hablaremos sobre la sicklemia, anemia drepanocítica o falciforme, su origen, paradojas, así como las increíbles oportunidades y retos que las terapias génicas posibilitan para su tratamiento y control de cara al futuro.
La enfermedad de las células en forma de hoz
La sicklemia es una de las más de 600 hemoglobinopatías que existen. Se trata de un conjunto de enfermedades caracterizadas por la presencia de alteraciones genéticas que afectan la estructura de la hemoglobina.
Resulta válido recordar que la hemoglobina (HB) es la proteína encargada de transportar el oxigeno a todos los tejidos y se encuentra dentro de los hematíes o células rojas de la sangre. Quizás sea sorprendente que existan distintos tipos de HB, entre ellos tenemos la A, A2, E, F, S, C, H y M.
Aproximadamente el 95% de la hemoglobina de los adultos y niños mayores de 7 meses es HbA, aunque también hay pequeños porcentajes de HbA2 y Hb fetal (HbF). Esta última es el componente principal de la Hb del recién nacido, y tiene como característica su alta afinidad por el oxígeno, lo que le permite competir con la HbA de la madre.
La HbA está constituida por dos cadenas α y dos β. Cada una de ellas está codificada por genes que se ubican en los cromosomas 16 y 11, respectivamente. Cada cadena (globina) cuenta con un grupo hemo —de ahí el nombre: “hemo-globina”— formado por un átomo de hierro y un anillo de porfirina. Le corresponde al átomo de hierro unirse de manera reversible con el oxígeno y con el dióxido de carbono.
De acuerdo con un artículo publicado en la Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia, la sicklemia surge por la presencia de una forma de Hb anormal en la sangre, la hemoglobina S (HbS). Esto es consecuencia de una mutación en la posición 6 de la cadena ß de la globina, que, como ya vimos, está codificada en el gen 11.
Esta única mutación trae como resultado la sustitución de uno de los 146 aminoácidos de la cadena ß, lo que tendrá dramáticas consecuencias. En primer lugar, el hematíe, en zonas de bajas concentraciones de oxígeno, pierde su forma normal para adoptar forma de hoz, de ahí el nombre de la enfermedad (sicklemia, del inglés sickle-cells: células en forma de hoz).
Como resultado de lo anterior se acortará significativamente la sobrevida del hematíe, yendo de 3 o 4 meses a cerca de 20 días, lo que causa la anemia y genera cuadros de oclusión en los pequeños vasos sanguíneos, como el que padeció mi paciente.
Estamos hablando de fenómenos fisiopatologícamente complejos que en última instancia generan episodios muy dolorosos, con zonas de infartos en distintos órganos vitales, que incluyen los pulmones, el cerebro, los riñones y graves signos de hipoxia, o sea, de falta de oxígeno en los tejidos.
Esta enfermedad, como vimos anteriormente, tiene un claro patrón hereditario. Esto implica que para que se exprese tienen que darse una de dos condiciones imprescindibles:
- Que la persona haya heredado de sus dos padres el gen S. En ese caso su Hb será SS (HbSS).
- Que la persona herede de uno de los padres el gen S y otro gen defectuoso de la Hb, como puede ser los causantes de la talasemia C y E. Se trata de otros trastornos genéticos que condicionan defectos estructurales en la Hb. Una combinación podría ser HbSC, por ejemplo.
La hipótesis de la malaria
Una de las características más significativas de la sicklemia es su elevada frecuencia en la población negra. ¿Por qué sucede esto? Hace más de setenta años numerosos médicos y genetistas encontraron una alta prevalencia del gen S en zonas donde la malaria era endémica.
La malaria es una parasitaria caracterizada por fiebre elevada, escalofríos, y otros síntomas parecidos a los de la gripe y anemia. Se transmite por la picadura de mosquitos Anofeles infectados. Los parásitos viajan por la sangre hasta el hígado, donde maduran. Luego, infectan a los glóbulos rojos, se multiplican en su interior y los rompen al cabo de 2 a 3 días, para infectar a otros glóbulos rojos en ciclos repetitivos.
Según la OMS, esta enfermedad causó en el año 2020 más de 240 millones de casos y 670 mil muertes, más del 95 % de los cuales se localizaron en África ecuatorial, donde la prevalencia del gen oscila entre el 10 % y 40 %. Mientras que en el norte de África, donde prácticamente no hay malaria, disminuye al 1 %.
Volviendo a “la teoría de la malaria”, los investigadores encontraron que los niños portadores del gen S, con HbAS, en zonas de alto endemismo, presentaban menor número de los parásitos responsables de la malaria y muchos se volvían inmunes luego de varias infecciones, lo que no sucedía en los niños con HbAA.
Por otro lado, en el caso de los niños enfermos de sicklemia, estos presentaban mayor mortalidad y tasas más altas de complicaciones graves por la malaria, aun cuando él número de parásitos fuera comparativamente menor. De este modo, los portadores del gen sobrevivían más, constituyendo la mutación una ventaja adaptativa que se trasmitía a su descendencia.
La sicklemia en Cuba
¿Cuál es el comportamiento de esta enfermedad en nuestro país? De acuerdo con un artículo publicado en el sitio oficial del Ministerio de Salud Pública de la isla, una cifra superior al 3 % de la población cubana es portadora del gen S. Sin embargo, solo padecen la enfermedad alrededor de 5 mil personas, la mayoría de Guantánamo, Santiago de Cuba y La Habana.
Estos pacientes suelen tener una esperanza de vida de 56 años, aproximadamente. Pero, en algunos casos, pueden vivir más de siete décadas. Además, necesitan una dieta especial, tratamientos profilácticos para prevenir infecciones, el manejo de las crisis vasoclusivas y transfusiones de sangre cuando las cifras de la Hb son muy bajas.
Desde la década de los 80 existe un programa de detección prenatal de la enfermedad con buenos resultados. Al respecto, un estudio realizado en la provincia de Guantánamo, una de las que tiene mayores porcientos de prevalencia de la enfermedad, encontró que en esa provincia, del total de gestantes estudiadas, el 5.5 % son portadoras del gen S, lo que representó más 11 mil 700 portadoras ; aunque solo se logró estudiar el 70 % de las parejas de alto riesgo, se realizaron 494 diagnósticos antes del nacimiento de los bebés.
La “revolución Casgevy”
Casgevy es uno de los primeros tratamientos de terapias génicas basadas en células que se aprueban para la anemia drepanocítica. Está dirigida a pacientes mayores de 12 años. Utiliza un tipo de tecnología de edición de genes llamada CRISPR/Cas9 que, dicho de forma simple, permite cortar áreas específicas de ADN, lo que posibilita eliminar, agregar o reemplazar parte de la información genética, tal y como se haría al editar una oración mal escrita.
De acuerdo con un artículo de Medline Plus, el sistema CRISPR-Cas9 es la abreviatura para “repeticiones palindrómicas cortas agrupadas, regularmente interespaciadas, asociadas a la proteína 9”. Se trata de un sistema bastante más rápido, barato, específico y eficiente que otros utilizados para la edición del genoma.
CRISPR-Cas9 se basa en un sistema de defensa de las bacterias que, con el objetivo de identificar las infecciones virales, anexan a su ADN porciones específicas del ADN viral. En caso de producirse una nueva infección, la información genética del “invasor” es identificada y cortada con Cas9, que funciona como una “tijera genética”. De esta forma se evita que se exprese la información del virus.
¿Cómo funciona el CRISPR-Cas9? Los investigadores crean una pequeña pieza de ARN que contiene “la secuencia guía”, la cual se unirá a “la secuencia objetivo” de ADN. El “ARN guía” lleva consigo las tijeras enzimáticas Cas9, que cortan el ADN en el sitio preciso. Luego, se echa mano a la propia “maquinaria” celular para agregar, borrar o reemplazar porciones de la información genética.
Por supuesto, esta tecnología genera importantes preocupaciones desde el punto de vista ético, debido a que, de hacerse en las células germinativas, los cambios en la información genética podrían trasmitirse a la descendencia. En el caso específico de Casgevy esta técnica solo se utiliza para modificar células madre hematopoyéticas, es decir, las que dan lugar a todas las células sanguíneas del organismo, que una vez modificadas se trasplantan nuevamente al paciente con la información necesaria para que se produzca Hb fetal (HbF).
Lo anterior evita la formación de células falciformes y el resto de complicaciones propias de la enfermedad. De hecho, el 93 % de los pacientes sometidos a este tratamiento estuvieron más de 12 meses sin crisis vasoclusivas, lo cual era la meta del estudio.
Lyfgenia
Esta modalidad de tratamiento también clasifica como una terapia génica basada en células y utiliza un vector lentiviral. Se trata de un tipo de virus capaz de convertirse en vehículo de administración de genes. Su objetivo es modificar las células madre sanguíneas del paciente para producir una hemoglobina derivada de terapia genética, la HbAT87Q, que funciona muy parecido a la hemoglobina A.
Los glóbulos rojos con este tipo de hemoglobina presentan menor riesgo de producir células falciformes y oclusión de los vasos sanguíneos. Al igual que en el caso anterior, las células modificadas se suministran al paciente, que además debe recibir intensas sesiones de quimioterapia para matar al resto de células sanguíneas drepanocíticas.
Por esperanzadores que resulten, estos tratamientos solo se han probado con decenas de pacientes y su costo es altísimo, por lo que demorará años, quizás décadas, en ser utilizados por personas con ingresos medios o bajos y en países con alto endemismo de la enfermedad.
De cualquier manera, ilusiona que técnicas de edición genética ya se estén aplicando para el tratamiento de enfermedades tan frecuentes como la sicklemia.
Hasta hace unas décadas modificar el código genético parecía una quimera y ahora es una realidad. Es cierto que importantes cuestiones éticas todavía tienen que ser dilucidadas, pero el avance de la ciencia es beneficioso y resulta indetenible.