El 17 de julio pasado un grupo de personas que se dedican a la ciencia en Cuba tuvieron en sus manos, al fin, un pequeño frasco con un líquido transparente; en la etiqueta decía: Vacuna contra COVID-19. ¿Qué hay en ese preciado liquidito, cómo se llega hasta ahí y qué camino falta por recorrer para tener una vacuna cubana contra la COVID-19?
¿Qué es una vacuna?
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) “se entiende por vacuna cualquier preparación destinada a generar inmunidad contra una enfermedad estimulando la producción de anticuerpos. Puede tratarse, por ejemplo, de una suspensión de microorganismos muertos o atenuados, o de productos o derivados de microorganismos. El método más habitual para administrar las vacunas es la inyección, aunque algunas se administran con un vaporizador nasal o por vía oral”.
¿Qué significa generar inmunidad estimulando la producción de anticuerpos?
El sistema inmune es como el ejército de defensa del organismo, y es un ejército complejo donde participan diferentes órganos y células de nuestro cuerpo. Desde que nacemos tenemos la capacidad de defendernos de agentes externos que pueden significar una amenaza para la salud, cuando estos son entes biológicos capaces de provocar enfermedades se les llama patógenos. Existen muchos microorganismos patógenos para el ser humano (bacterias, hongos, virus, parásitos). Cuando entramos en contacto con ellos nuestro organismo tiene ciertos sistemas de defensa preparados, y este patógeno tiene que superar barreras físicas y biológicas para lograr entrar en nuestro cuerpo, multiplicarse y causar una enfermedad, a esta primera línea de defensa se le llama inmunidad innata.
Sin embargo, la prueba de que esta inmunidad innata no es suficiente es que nos enfermamos, que cogemos catarro, o diarreas de origen viral o bacteriano, o varicela, o tuberculosis, o hepatitis, o lesiones en la piel producidas por hongos, o VIH, o herpes, entre muchas otras enfermedades infecciosas. Eso se debe a que esa primera respuesta rápida no es específica para cada tipo de patógeno y no siempre es lo suficientemente potente como para protegernos. Entonces nuestro cuerpo tiene diseñada otra línea de defensa: la inmunidad adquirida. Muchas veces escuchamos a nuestros abuelos decir: deja que la niña camine descalza, tiene que coger anticuerpos —casi siempre algo de razón tiene la sapiencia acumulada—. Quisiera decir que la inmunidad adquirida, que es una respuesta más lenta, pero más específica y eficiente, no se trata solamente de anticuerpos, pero estos tienen un papel muy importante en la protección contra patógenos infecciosos.
¿Qué son los anticuerpos?
Una de las armas más potentes del sistema inmune son los anticuerpos (también conocidos como inmunoglobulinas). Los anticuerpos son moléculas (glucoproteínas) producidas por un tipo de células del sistema inmune (linfocitos T). Cuando nuestro organismo entra en contacto con un patógeno se activan los linfocitos T y producen los anticuerpos contra ese tipo específico de patógeno.
Los anticuerpos tienen dos funciones principales: marcan a estos patógenos para que sean atacados y eliminados por otras células del sistema inmune, o se unen por una parte específica del patógeno que bloquea su capacidad de entrar y hacer daño a las células del cuerpo.
Los anticuerpos (que son moléculas tan específicas) no se generan contra todo el patógeno, sino contra partes de estos, a esa sustancia (esa parte del patógeno) que genera la producción de anticuerpos se le llama antígeno.
Los microorganismos patógenos son estructuras complejas, determinar dentro de ellas cuál es el antígeno que va a generar una respuesta inmune lo suficientemente potente como para protegernos de la enfermedad es uno de los pasos más importantes en el diseño de una vacuna de este tipo.
El objetivo de una vacuna es ponernos en contacto con el agente patógeno (o con antígenos específicos de este) de manera segura —sin provocarnos la enfermedad— para que nuestro sistema inmune produzca estos anticuerpos específicos, porque una vez producido nuestro sistema inmune se quedará con esa “memoria” y si llegáramos a entrar en contacto con el patógeno vivo o activo, todas estas “armas específicas” estarán preparadas, la respuesta será más rápida, la mayoría de las veces consigue protegernos, y si contraemos la enfermedad suele ser mucho menos grave.
COVID-19
La actual pandemia es producida por un virus. Dentro de los microorganismos los virus son entes muy particulares. Mientras que las bacterias y los hongos pueden vivir y reproducirse en variados ambientes: la tierra, el aire, el agua, rocas, minerales… los virus son parásitos intracelulares obligados, o sea, no pueden reproducirse fuera de una célula.
Un virus es una partícula de código genético, ADN o ARN, encapsulada en una vesícula de proteínas. Los virus no se pueden replicar por sí solos. Necesitan infectar células y usar los componentes de la célula huésped para hacer copias de sí mismos. A menudo, el virus daña o mata a la célula huésped en el proceso de multiplicación. Los virus se han encontrado en todos los ecosistemas de la Tierra. Los científicos estiman que sobrepasan a las bacterias en razón de 1 a 10. Puesto que los virus no tienen la misma biología que las bacterias, no pueden ser combatidos con antibióticos. Tan sólo vacunas o medicaciones antivirales pueden eliminar o reducir la severidad de las enfermedades virales, incluyendo SIDA, COVID-19, sarampión y viruela.
Estructura del coronavirus Sars-Cov-2
El SARS-COV-2 es un virus envuelto, de cadena RNA positiva. La “llave” de entrada a la célula se encuentra en las llamadas proteínas “espigas” (S), que cubren la envoltura del virus.
¿En qué consiste el candidato vacunal cubano Soberana-01?
Existen diferentes tipos de vacunas, desde las que usan el patógeno vivo atenuado, vacunas que utilizan el patógeno muerto (inactivado), vacunas con toxoides, vacunas que se basan en tecnología genética (de ADN o ARN), hasta numerosos tipos de vacunas de subunidades (utilizan una parte del agente patógeno —antígeno— con una probada capacidad inmunogénica, o sea capaz de inducir la respuesta inmune). En este último grupo se encuentra el candidato vacunal cubano SOBERANA-01.
Es lógico imaginar que el éxito de una vacuna de subunidad depende en gran medida del antígeno que se escoja para producirla. En el caso de los investigadores del Instituto Finlay de Vacunas (IFV) que lideran este proyecto, hicieron —como ellos mismos han explicado—una apuesta, después de que en el mundo científico se conociera la estructura del virus, y haciendo una minuciosa investigación, por la proteína RBD (receptor-binding domain/ dominio de unión al receptor) que se encuentra en la “proteína espiga”, la “llave“ de entrada a la célula humana.
De los 30 candidatos vacunales que en el mundo se encuentran en fase de ensayos clínicos (OMS, 20 de agosto 2020), 8 candidatos son del tipo de vacunas de subunidades y solo dos, el cubano y uno desarrollado por China, utilizan la proteína RBD, lo más probable es que esto se deba a que su caracterización y los estudios sobre ella son muy recientes.
¿Qué ventajas ofrece trabajar con la RBD?
Se ha explicado mucho la teoría de la llave y la cerradura para entender la entrada del virus a las células humanas. Diciéndolo de la manera más sencilla posible: el virus SARS-Cov-2, causante de la COVID-19, tiene una proteína en su envoltura (la famosa Spike protein (S), proteína Espiga) que se “une” a un receptor en las células respiratorias y digestivas humanas. Al parecer la unión entre el virus y la célula está determinada por una subunidad de la proteína S conocida como dominio de unión al receptor (RBD), esa sería la famosa “llave” que abre la célula para que el virus entre y se multiplique.
El coronavirus que provoca la COVID-19 y el causante de la enfermedad conocida por SARS, se unen al mismo receptor celular, sin embargo, uno de los factores que puede estar influyendo en la gran replicación viral que se observa en la COVID-19 (mayor que en SARS) es que esa unión es más eficiente.
Por lo tanto, la proteína RBD juega un papel importante. Al ser este el componente activo del candidato vacunal cubano, si la preparación resulta exitosa generará anticuerpos contra la RBD que bloquearán esta llave de entrada a la célula y posiblemente neutralizarán la replicación viral.
Ahora bien, una vez identificado este antígeno, fue necesario producirlo, purificarlo y testear su capacidad de generar una respuesta inmune protectora. La RBD es una proteína compleja, que según la Dra. Belinda Sánchez Ramírez, Directora de Inmunología e Inmunoterapia del Centro de Inmunología Molecular (CIM), quien lideró esta parte del proceso, es necesario producir esta proteína con tecnología de células de mamíferos, en la que el CIM tiene una experiencia de más de 25 años produciendo proteínas recombinantes para terapia de cáncer y la producción de anticuerpos monoclonales humanizados.
El CIM no solo tuvo que producir el RBD que utilizaría el candidato vacunal, sino también siete proteínas recombinantes más que serían utilizadas en técnicas analíticas necesarias como parte del proceso de evaluación de la vacuna y que Cuba no podía comprar.
Esta etapa del desarrollo del candidato vacunal fue posible porque el CIM cuenta con la tecnología de ADN recombinante necesaria para la expresión de proteínas complejas en células de mamíferos y posee además plataformas de fermentación de células de mamíferos a gran escala, de purificación de proteínas complejas y de evaluación de identidad de las proteínas recombinantes; que permiten la producción de RBD que necesitaría el país para una campaña de vacunación masiva.
Además de producir la proteína RBD hay que hacer una validación de la calidad de la respuesta inmune que induce, tanto en animales como en humanos. Esto requiere también de técnicas analíticas muy especializadas en las que el CIM cuenta con larga experiencia.
Otros componentes de la vacuna
Sin embargo, esta pequeña molécula sola no podría ser una vacuna. Estas subunidades (en este caso RBD) deben ser “presentadas” al sistema inmune y debe conseguirse una fórmula estable, que logre una alta inmunogenicidad y que, además, sea segura e implique pocos efectos indeseables asociados.
Por eso los científicos cubanos han explicado que utilizaron la conjugación entre la RBD con una plataforma que ha sido muy estudiada por el Instituto Finlay de Vacunas. Esta plataforma que lo que persigue es “presentar” adecuadamente la RBD a las células del sistema inmune, estabilizar la fórmula y potenciar la respuesta inmunológica de las células del sistema inmune, ha sido el sistema de vesícula de membrana externa del meningococo y la alúmina; la base de VA-MENGOC, vacuna antimeningocócica BC.
La vesícula de la membrana externa de la bacteria del meningococo ha sido ampliamente estudiada por el Finlay durante muchos años como potenciador de la respuesta inmune innata y de hecho, ha sido estudiada por el propio Instituto, como uno de los medicamentos cubanos pre-existentes en la lucha contra la COVID-19 desde el inicio de la pandemia.
La alúmina, por su parte, es el adyuvante (palabra que proviene del latín y que significa “aquello que asiste, que ayuda”, en vacunas se refiere a sustancias o procedimientos que incorporados al antígeno o inyectados simultáneamente con él, hacen más efectiva la respuesta inmune) más recomendado en la fabricación de vacunas para humanos, ofrece estabilidad y aumenta la inmunogenicidad con muy pocos efectos secundarios.
La plataforma de la vesícula de membrana externa-alúmina, forma parte de la línea de producción del Instituto Finlay de Vacunas, está probada, estandarizada y garantiza la producción, en caso de que la preparación resulte exitosa.
Haber logrado, en 7 semanas, el diseño de un candidato vacunal y la producción de lotes de vacunas para el inicio de los ensayos clínicos es un gran logro científico, y además de la voluntad, la inteligencia y la consagración de sus creadores y participantes, ha sido posible porque Cuba cuenta con un potente e innegable desarrollo biotecnológico y con un sistema farmacéutico y de salud con una experiencia que ha permitido utilizar sus líneas de investigación y producción, los conocimientos acumulados, en la solución de un grave problema de salud mundial, al alcance de muy pocos sistemas de biotecnología-industria farmacéutica y salud del mundo.
Ensayos pre-clínicos
La Dra. C. Dagmar García Rivera, Directora de Investigaciones del Instituto Finlay de Vacunas y una de las líderes del proyecto en quienes ha recaído el diseño y evaluación de este candidato vacunal cubano, explicó algunos de los resultados de los ensayos pre-clínicos, etapa indispensable para pasar a probar la vacuna en humanos.
Según la doctora los ensayos pre-clínicos en animales de experimentación (se usaron ratones y conejos) tuvieron dos objetivos:
- Capacidad del candidato de inducir una respuesta inmune (inmunogenicidad)
- Evaluación de la seguridad de la vacuna en animales (utilizando modelos experimentales de toxicología)
Para esto fue necesario evaluar:
- niveles de anticuerpos anti RBD en ratones y conejos
- capacidad de estos anticuerpos de inhibir la interacción entre RBD y el receptor ACE2.
- la capacidad neutralizante de estos anticuerpos frente al virus vivo*.
- la respuesta de células T
Fue necesario también desarrollar modelos de infección en hámster para evaluar la capacidad protectora*.
*Para trabajar con el virus vivo se requiere de laboratorios con un alto nivel de bioseguridad. En Cuba en el único que se puede hacer este trabajo es en el laboratorio del Centro de Investigaciones de la Defensa Civil.
En los animales se inocularon dos dosis (0-14 días). Algunos resultados:
- Se observó que hubo producción de anticuerpos anti-RBD desde en el 7mo día después de la primera inmunización (Según informó la doctora este no es un resultado usual, pues muchas veces esa respuesta es más demorada, pudiera atribuirse a la gran capacidad inmunogénica de la plataforma de la vesícula de membrana externa)
- Entre los días 21 y 28 de la primera inmunización se observan los mayores títulos de anticuerpos en los animales inmunizados
- Se estudió la capacidad inhibitoria de los anticuerpos en la interacción RBD-receptor celular a los 7-21-28 días, encontrando los mayores resultados entre los 21 y 28 días
- En cuanto a la respuesta de las células T se demostró un predominio del patrón Th1 (el más deseado para lograr respuesta inmune protectora)
Autorización para comenzar ensayos clínicos en humanos:
Este es un paso muy importante en el desarrollo de los candidatos vacunales. Para llegar hasta aquí el candidato debe haber cumplido una serie de requisitos y se debe haber comprobado la calidad en cada uno de los pasos. Esta autorización la otorgan Organismos Reguladores en cada uno de los países y suelen ser extremadamente rigurosos. En Cuba la otorga el CECMED: Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos de la República de Cuba.
El CECMED posee la certificación de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) para la precalificación de vacunas. Fue la primera autoridad de América Latina en obtener la condición de Autoridad Competente para el sistema regulador de vacunas otorgada por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Desde el 2010 mantiene la condición de Autoridad Reguladora de referencia de la OPS, nivel 4 (el máximo otorgado), que conlleva una evaluación sistemática para mantenerla.
ENSAYOS CLÍNICOS
¿Qué es lo que empieza hoy en Cuba?
Desde el 13 de agosto la entidad reguladora (CECMED) aprobó los ensayos clínicos fase 1-2 al candidato vacunal cubano SOBERANA-01. Desde ese momento se empezó la preparación de este ensayo desde el punto de vista clínico.
Como ya he explicado las fases 1 y 2 de los ensayos clínicos tienen como objetivo fundamental evaluar la seguridad e inmunogenicidad del candidato vacunal, mientras la fase 3, que se realiza en un considerablemente mayor número de personas, tiene el objetivo de evaluar la eficacia.
La fase de ensayos clínicos con la vacuna, identificada por las siglas FINLAY-FR-1, debe comenzar el día de hoy, lunes 24 de agosto, y será suministrada a un grupo de 20 personas de entre 19 y 59 años. Una semana después, el ensayo se aplicará a otra veintena de voluntarios de entre 60 y 80 años.
En la segunda fase, programada para comenzar el 11 de septiembre, se ampliará la muestra a 676 voluntarios, entre los que se incluyen los 40 de la primera.
Algunos aspectos que señalar:
Normalmente en este tipo de ensayos se usa un grupo placebo, esto quiere decir que se inocula una sustancia que no induzca la respuesta inmune específica que se busca en el ensayo. El placebo puede ser una solución salina, una vacuna para otra enfermedad o alguna otra sustancia. En el caso del ensayo clínico cubano se utilizará la vacuna antomeningocócica BC como placebo que no estimulará la respuesta específica de anticuerpos anti RBD del virus SARS-Cov-2, pero que contribuye a mejorar la inmunidad innata.
La necesidad imperiosa de la obtención de una vacuna preventiva contra la COVID-19 ha hecho que los científicos y organismos reguladores vayan modificando sus esquemas de trabajo sin sacrificar la seguridad de los candidatos vacunales. Por eso se han combinado fases de los ensayos clínicos a medida que se van obteniendo resultados. El Dr C. Vicente Vérez Bencomo, Director General del Instituto Finlay de Vacunas ha explicado que lo mismo se hará en el caso cubano, por esto los ensayos clínicos cuya primera inmunización se realiza hoy comprenderán las fases de estudio 1 y 2, y a medida que se vayan obteniendo y midiendo los resultados se avanzará a la fase 3, que es donde finalmente se podrá concluir si SOBERANA-01 es una vacuna efectiva.
La estrategia cubana contra la COVID-19 y la Biotecnología
A pesar del rebrote que se está viviendo en Cuba, luego de haber llegado a cifras muy bajas de contagios, se puede decir que la estrategia cubana contra la COVID-19 ha sido exitosa hasta el momento. Hasta el día de ayer (23 de agosto) las autoridades de salud cubanas reportaban un total acumulado de 3 682 casos positivos, 91 fallecidos y 3 044 altas médicas. Hasta el momento el mundo acumula aproximadamente 23 millones de personas que han sido diagnosticadas con el virus, han fallecido más de 800 000 personas (103.9 fallecidos por millón de habitantes), mientras hasta el momento en Cuba la tasa es de 8 fallecidos por millón de habitantes. Cuba, según la tasa de mortalidad para COVID-19 ocupa el lugar 142 de los 215 países que han reportado casos positivos, o sea, 141 países acumulan más fallecidos por millón de habitantes que Cuba, mientras 73 tienen una tasa menor. Son muchos los factores que influyen en estas estadísticas —me gusta siempre recordar que cada número de estos corresponde a un ser humano— pero, sin dudas, las estrategias de los gobiernos tienen un peso importante. La cubana se ha basado en un trabajo conjunto entre el gobierno, el sistema nacional de salud y los científicos.
Las medidas de aislamiento, el pesquisaje activo, la cantidad de pruebas realizadas, la información sistemática, la integración entre varias áreas de la ciencia, la correcta percepción de riesgo de las autoridades, el protocolo de actuación de intervención médica (que incluye varios medicamentos cubanos), han sido las claves para estar en una situación “bastante favorable” hasta el momento, si se compara con la región (epicentro actual de la pandemia) y en medio de una grave crisis económica que hace muy difícil la reproducción de la vida diaria para la inmensa mayoría de las cubanas y cubanos.
La industria farmacéutica cubana sigue desarrollando medicamentos específicos contra la COVID-19 que contribuyan a disminuir la tasa de mortalidad, a la vez se desarrollan otros candidatos vacunales tanto por el propio Instituto Finlay de Vacunas como por el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB). La evidencia es clara e irrefutable, para un pequeño archipiélago, bloqueado, subdesarrollado y con una crisis estructural de su economía que data de años, sería impensable lograr estos resultados —en este tiempo récord o en cualquier otro tiempo— si no tuviese un desarrollo sólido y sostenido en la industria biofarmacéutica cubana que ha sido voluntad política priorizar y mantener.
¿Por qué ha sido exitosa la biotecnología cubana contra la COVID-19? (I)
Vacunas contra la COVID-19 en el mundo
Según la OMS en el mundo se están desarrollando alrededor de 200 candidatos vacunales contra la COVID-19, de ellos solo 30 (datos del 20 de agosto de 2020) cuentan con la autorización para desarrollar ensayos clínicos en humanos. Entre estos, solo seis (reportados por la OMS) se encuentran en ensayos clínicos de fase 3 (desarrollados por China, EEUU, Reino Unido y Alemania).
La carrera mundial por encontrar una vacuna preventiva y medicamentos específicos para el tratamiento de la COVID-19 ha estado marcada por dos elementos positivos: en primer lugar, por una generación de información sin precedentes sobre una enfermedad y el virus que la produce en un período muy corto de tiempo. En segundo lugar, y más importante aún, por el hecho de que esa información ha sido gratuitamente compartida entre la comunidad científica en tiempo real, gracias a plataformas que se crearon con ese objetivo.
Cuba se encuentra entre los 15 países que han propuesto candidatos vacunales que se encuentran en ensayos clínicos, es el único país subdesarrollado y el único de América Latina en la lista.
¿Por qué es importante para Cuba contar con su propia vacuna contra la COVID-19?
Hace unos días, cuando sospechábamos que algo estaba pasando en Cuba con algún proyecto de vacuna del que no se había hablado en la prensa, pero se habían “filtrado” algunas fotos y tuits de científicos felices; una amiga —periodista impecable— me preguntaba qué yo creía. Inteligente como es —se había dado la noticia de que Cuba podría producir la vacuna rusa; los chinos, con quienes el gobierno cubano y la comunidad científica tienen relaciones fuertes, también habían anunciado sus vacunas en fase 3— me hizo la pregunta: ¿por qué sería importante para Cuba contar con una vacuna propia si puede producir otras? Debo confesar que en aquel momento le dije: más que una cuestión económica (que también) es una cuestión de soberanía.
Que Cuba cuente con una vacuna propia y medicamentos específicos contra el coronavirus que ha provocado esta pandemia permite, en primer lugar, la capacidad de proteger a su población sin depender de ningún acuerdo —por supuesto que bienvenidos todos los acuerdos posibles en temas de salud—; pero además ubica a Cuba en otro lugar en el mapa de la industria farmacéutica y biotecnológica, un lugar lógicamente ocupado por países muy desarrollados. Por supuesto, lograr el control de una pandemia de esta magnitud influye directamente en la economía de cualquier país y posibilita estar en condiciones de empezar a avanzar en la recuperación de la profundización de una crisis económica que ya existía en el caso cubano.
La capacidad de respuesta, de aprovechamiento de las capacidades acumuladas, el engranaje entre los diferentes centros científicos y de salud, la capacidad para diseñar y montar estrategias en tiempos récords, el aprovechamiento de los avances en diferentes líneas de investigación y producción y la capacidad para adaptarlos a una circunstancia nueva y de gran peligro; otorgan una capacidad multiplicada para enfrentar posibles nuevas epidemias y problemas emergentes de salud. Es como si, hablando en lenguaje inmunológico, la ciencia cubana se hubiese vacunado, y dejara montada la línea de memoria inmunológica necesaria para reaccionar mejor y más rápido a nuevos riesgos.
Espero que todas las vacunas que se encuentran desarrollándose sean efectivas, espero que entre ellas esté Soberana-01, y ojalá algún otro candidato cubano también, espero que el acceso a la vacuna —tenga el origen que tenga— sea universal y gratuito como lo será en Cuba.
Hasta que no terminen los ensayos clínicos no sabremos si esta vacuna será efectiva, no se trata de tirar voladores antes de tiempo, pero con el camino que se ha recorrido para llegar hasta aquí las mujeres y hombres que hacen ciencia en Cuba ya han vuelto a hacer historia.
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Fuentes:
*Intervenciones de científicos cubanos en el programa Mesa Redonda de la televisión cubana transmitido el día 20 de agosto en el cual participaron: Dr. C. Vicente Vérez Bencomo, director general del IFV; Dra. C. Belinda Sánchez Ramírez, directora de inmunología e inmunoterapia del CIM; Dra. C. Dagmar García Rivera, directora de investigaciones del IFV; Ing. Yaquelín Rodríguez Valdés, subdirectora del CECMEC; Lic. Yury Valdés Balbín, director adjunto del IFV.
*Sitio oficial de la OMS
*Sitio oficial de la OPS
*Sección dedicada por el The New York Times a la COVID-19