Interferones cubanos, una familia extraordinaria

La pandemia de COVID-19 nos marcó a todos, en especial a quienes estuvimos en la primera línea de combate contra la enfermedad. Nos enfrentamos a algo que superaba todo lo que habíamos vivido personal y profesionalmente hasta entonces. La muerte de familiares, conocidos y colegas nos dejó claro cuál era la magnitud del enemigo. 

Lo más difícil en aquellas circunstancias era la ausencia de medicamentos específicos para el combate del SARS-CoV-2. Contar con alguna vacuna se veía como algo lejano. En medio de ese desconcierto, supimos que Cuba contaba con un fármaco capaz de generar un impacto positivo en la lucha contra la enfermedad: el Interferón (IFN) alfa 2b recombinante humano.  

Conocía los IFNs porque los estudié durante la carrera y hasta debí usarlos una vez, después de un accidente de trabajo. Pero no fue hasta la pandemia que ahondé en los beneficios de este grupo farmacológico, muy ligado a un tema verdaderamente revolucionario en el campo de la medicina, la inmunoterapia, al que dedicamos un artículo en esta columna y que tuvo un papel relevante en el surgimiento de la industria biofarmacéutica cubana.  

La familia de los interferones (IFN)

De acuerdo con un artículo publicado en la revista ScienceDirect en 2015, los IFN forman una familia. Sus primeros miembros fueron descubiertos en 1957 por el neozelandés Alick Isaacs y  el suizo Jean Lindenmann. Estos investigadores encontraron que las células con las que trabajaban, al exponerse al virus de la influenza, secretaban una sustancia que “interfería” —de ahí su nombre— en la actividad viral, generando una fuerte inmunidad.

Este y otros estudios sentaron las bases para lo que hoy se conoce como la familia de los IFNs, un conjunto de proteínas, agrupadas en tres clases o tipos (I, II y III). Entre sus funciones más importantes están: limitar la extensión de las infecciones virales, modular las respuestas del sistema inmunológico para evitar que su efecto sea nocivo para el organismo, y generar una respuesta inmunológica adaptativa, que incluye elementos como la memoria inmunológica. Esto permite que el organismo reconozca a agentes nocivos y los  combata, como en el caso de la varicela; una vez que nos infectamos no volvemos a  padecerla. Finalmente, se descubrió que poseían actividad anti proliferativa, es decir, evitan que se multipliquen las células cancerígenas, lo que sustenta su uso en el tratamiento de distintas enfermedades oncológicas. 

Este grupo de sustancias tuvo una importancia capital en el surgimiento de la biotecnología cubana. A principios de la década de los 80, un grupo de científicos de la isla viajó a Finlandia, donde el Dr. Kari Cantell, en su laboratorio del Instituto Nacional de Salud de Helsinki, había desarrollado un método para la obtención de IFN leucocitario. Luego de su regreso, demoraron 58 días en producir el primer lote del producto de acuerdo con una publicación del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB), el 28 de mayo de 1981. 

El fármaco fue utilizado, una vez validado por el propio Dr. Cantell, durante la epidemia de dengue que asoló a Cuba por esa fecha. El segundo uso de este medicamento se hizo en el propio año 1981, cuando se probó en la epidemia de conjuntivitis que afectó al país.  

Sin embargo, la obtención del Interferón leucocitario resultaba engorrosa. Pues requería decenas de donaciones de sangre para obtener una cantidad muy limitada del producto. El proceso de producción consistía en aislar las células defensivas, luego estas se exponían a agentes virales para que produjeran el interferón naturalmente. El producto obtenido de esa etapa todavía no era apto para uso en humanos. Aún debía pasar por un proceso de purificación. 

En 1980, el investigador alemán Charles Weissman, de la Universidad de Zúrich, había desarrollado un método para la obtención del IFN humano recombinante. Consistía en utilizar el aparato genético de bacterias como la fábrica del producto, luego de modificar su ADN con ese objetivo, es decir, después de proveerles “un molde humano”. Este procedimiento fue introducido en nuestro país en 1983 por el médico general especializado en genética Dr. Luis Herrera.

Gracias al esfuerzo combinado de los investigadores y el apoyo del gobierno de la isla surgió en 1986 el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB), que tuvo como productos estrellas en aquellos años iniciales distintos tipos de IFN recombinantes. Se puede decir que la producción de estos medicamentos fue el punto de partida para el desarrollo de la industria biotecnológica nacional.

Durante estos 40 años que se sucedieron a ese momento histórico, millones de dosis de IFNs de producción nacional se han utilizado dentro y fuera de la isla para combatir diversas enfermedades, como las producidas por el virus del papiloma humano (VPH), hepatitis, dengue, VIH, etc. También se ha utilizado en enfermedades onco hematológicas, como leucemias y linfomas, y en tumores sólidos de diferentes localizaciones. Por último, su uso se ha ensayado en enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple. 

La pandemia y el renacer del IFN

Cerca de 40 años después de la producción de los primeros interferones en Cuba, este grupo farmacológico ganó relevancia nuevamente durante los primeros compases de la pandemia de COVID-19. 

Investigadores chinos estudiaron el efecto del Heberon®, uno de los miembros de las familias de interferones, sobre la enfermedad cuando aún no se contaba con ningún medicamento útil para tratarla. En ese contexto, diversos estudios sugirieron que, tanto solo como combinado, su uso se asociaba con resultados favorables, como la reducción de la mortalidad cuando se administraba en las fases tempranas de la enfermedad. 

Estas investigaciones fueron replicadas en Cuba con resultados parecidos. Un estudio conducido entre marzo y abril de 2020 encontró, entre sus resultados más relevantes, que la tasa de mortalidad en pacientes con COVID-19 era particularmente menor en los que recibían IFN y otros medicamentos, cuando se comparaba con otros esquemas terapéuticos.  

En esas circunstancias, el interés generado por el Interferón alfa 2b cubano fue altísimo. En abril de 2020, trascendió que más de 80 países habían mostrado interés en adquirirlo. Fue precisamente en ese momento que los militares sudafricanos mencionados al inicio compraron el producto, con el objetivo de reforzar inmunológicamente a los soldados durante la primera etapa de la pandemia. 

Sin embargo, luego se supo que el SARS-CoV-2 era un germen capaz de evadir, en algunas personas, la respuesta inducida por los IFNs que produce el organismo. Entre las causas que explican este fenómeno están condiciones genéticas propias de cada individuo; existencia de anticuerpos anti-IFN, de particular relevancia en pacientes con formas graves de COVID-19; un retraso en la respuesta inmunológica inducida por los IFN en las células respiratorias y muy complejos mecanismos de la biología celular, de acuerdo con el artículo “El interferón en la encrucijada de la infección por SARS-CoV-2 y la enfermedad COVID-19”, del Dr. Charles E. Samuels, del Departamento de Biología Molecular, Celular y del Desarrollo de la Universidad de California.

Lo anterior explica en parte la falta de consistencia en los resultados de los estudios que más adelante se hicieron con distintos tipos de IFN para el tratamiento de la COVID-19. Esto llevó a que disminuyera el interés por estos productos y que, de las formas subcutáneas de administración, se pasara a las nasales. Un ejemplo es el conocido Nasalferón cubano, que no es más que IFN Alfa 2b recombinante humano en una formulación por vía nasal. En nuestro país se administraron decenas de miles de dosis de este fármaco. No obstante, nada pudo evitar el pico pandémico del verano de 2021 en Cuba.  

Un producto fundacional y muy útil

El pasado 29 de enero, el medio sudafricano The Citizen reveló que en un comité del parlamento de ese país, la Unidad Especial de Investigación (SIU, por sus siglas en inglés) había encontrado irregularidades en la adquisición del medicamento cubano Heberon® (Interferon alfa 2b humano recombinante), durante la pandemia. Estas implicaron un gasto de más de 33 millones de rands (1.8 millones de USD).

Las irregularidades incluían que la compra no se había realizado siguiendo un proceso de licitación, el medicamento cubano no había sido aprobado por la agencia reguladora sudafricana (Saphra) ni la compra estaba avalada por el Secretario de Defensa. Además, el contrato se firmó una vez que los medicamentos ya estaban en poder de las Fuerzas de Defensas Nacionales de Sudáfrica.

Lo anterior forma parte de un escándalo de corrupción e irregularidades generalizadas en el Departamento de Defensa de ese país, y nada tiene que ver con la utilidad de la familia de los interferones, como han señalado de forma engañosa algunos medios de prensa.  

Es cierto que los IFNs no fueron la cura milagrosa del cáncer, como se pensó hace más cuarenta años, cuando se comenzaron a producir en todo el mundo, ni la panacea que derrotó al SARS-CoV-2. Pero nadie les puede quitar el mérito de haber salvado, prolongado o conferido calidad de vida a millones de personas en el mundo a lo largo de décadas. Adicionalmente, las curas milagrosas son más un producto de la propaganda, la política y la mercadotecnia que de la ciencia, la que naturalmente desconfía de ellas. 

Por otro lado, los interferones siguen siendo, de acuerdo al artículo del Dr. Samuels aquí citado, “la piedra angular” en la respuesta antiviral del organismo. De la comprensión profunda de sus mecanismos de acción y de las vías que utilizan los virus y las células cancerosas para evadirlos dependerá, en parte, el desarrollo de nuevos medicamentos y estrategias de enfrentamiento contra presentes y futuras enfermedades, como la llamada enfermedad X. 

En cuanto a Cuba, su importancia va aún más lejos, pues esta familia de fármacos constituye la piedra fundacional de una industria que genera empleos, productos de calidad y dividendos al país, además de su decisivo impacto en la salud pública. No es poca cosa para un grupo farmacológico descubierto hace más de setenta años.