¿Cómo se calculó la eficacia de los candidatos vacunales cubanos contra la COVID-19?

Hace apenas unos días fueron noticia los anuncios sobre la eficacia de los dos principales candidatos vacunales de Cuba contra la COVID-19, resultado de la tercera fase de sus ensayos clínicos. Primero se informó del 62% de Soberana 02 en su esquema de dos dosis —uno de los dos administrados en el estudio—, y luego la de las tres dosis de Abdala, situada en un notable 92,28%.

Muchas han sido desde entonces las reacciones y comentarios dentro y fuera de la Isla. La satisfacción, el orgullo, la alegría e, incluso, la euforia, han predominado no ya entre los expertos y autoridades del país, sino en la población en general y también entre personas de todas las latitudes, que ven en estos fármacos un éxito indiscutible de la ciencia cubana y una esperanza frente a una enfermedad que ha mantenido en vilo al planeta por más de un año y ha segado ya millones de vidas.

Tampoco han faltado, sin embargo, la incredulidad, las sospechas, la negación y el descrédito de algunos, más por motivos políticos que científicos, y también quienes, desde una postura más mesurada, más crítica —en el sentido más amplio de la palabra—, y aun sin desconocer el resultado, han llamado a no lanzar campanas al viento y a esperar por más datos que ayuden a desentrañar y apoyar las cifras anunciadas —tal como ha sucedido con otras vacunas ya registradas—, y a su validación por la comunidad científica internacional y entidades globales como la Organización Mundial de la Salud (OMS).  

Pasado el momento de exaltación por la noticia, los especialistas cubanos brindaron este jueves más detalles sobre el cálculo de la eficacia de ambos candidatos vacunales y abordaron los pasos a seguir luego de revelarse ese necesario indicador, tanto para el empleo masivo de los preparados en la Isla —en momentos en que el país reporta las cifras más altas de contagios diarios y casos activos de toda la pandemia— como para su reconocimiento y comercialización más allá de sus fronteras.

Bendita eficacia

El porcentaje de eficacia es el dato que todos esperan de una vacuna anticovid, el que ha copado todos los reflectores en la carrera contra reloj para producir inmunógenos que hagan frente al SARS-CoV-2 y eviten lo mejor posible el desarrollo de la enfermedad sintomática. Su cálculo, que se deriva de la realización de ensayos clínicos fase 3 con un número significativo de personas, no es precisamente sencillo y viene a ser la joya de la corona de las investigaciones realizadas, tras la determinación de la seguridad y la capacidad de generar respuesta inmune en las etapas previas del estudio.

Así, se convirtieron rápidamente en titulares y en referentes obligados en el actual contexto las elevadas eficacias reportadas por las vacunas de Pfizer-BioNTech, Moderna y Gamaleya (Sputnik V), todas por encima del 90%. Mientras, otras fórmulas reconocidas y empleadas ya internacionalmente, como las de AztraZeneca con la Universidad de Oxford, la monodosis de Johnson&Johnson, la china Sinopharm y la india Covaxin se ubican en un entorno superior al 70%. Tales números no reflejan la capacidad de estos preparados para prevenir la infección, sino para evitar síntomas de la COVID-19 y en muchos casos disminuyen —aun cuando sigan brindando protección— frente a nuevas cepas más contagiosas del coronavirus.

Según explicó este jueves en el programa televisivo Mesa Redonda el Dr. Eulogio Pimentel, vicepresidente del grupo estatal BioCubaFarma, la “eficacia vacunal” es definida por la OMS como el porcentaje de reducción de la incidencia de la enfermedad en los sujetos vacunados respecto al grupo al que se le administró placebo en los estudios. Esta se determina “bajo los estándares y la supervisión de las buenas prácticas clínicas que exigen los ensayos clínicos” y se expresa matemáticamente como “uno menos el riesgo de enfermarse cuando te vacunan entre el riesgo de enfermarse cuando no te vacunan (EV=1 − Riesgo Relativo = 1 − Riesgo en la persona vacunda ÷ Riesgo en la persona no vacunada)”.

De acuerdo con estos cálculos, que una vacuna tenga, por ejemplo, un 66% de eficacia “no quiere decir que, de cada 100 personas, 44 enfermarán y 66 no enfermarán, sino que, si están vacunados, hay un 66% de probabilidad de no enfermarse”, aclaró el especialista, quien señaló que en el caso de la “efectividad vacunal”, aunque guarda relación con la eficacia, no se mide en un ambiente controlado como esta, sino ya en su aplicación abierta y masiva en la sociedad, “lo cual significa que no existe supervisión del promotor del producto o de los investigadores principales del ensayo”.

“Mientras menos personas se logre inmunizar en una población, menos se ve la efectividad” de una vacuna, dijo Pimentel, y recalcó la importancia no solo de vacunarse sino también de completar el esquema de inmunización de cada vacuna, para no dejar “una brecha para la entrada y la propagación del virus”.

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Soberana 02, primer corte

Desarrollada por el Instituto Finlay de Vacunas (IFV), Soberana 02 le ganó la pulseada a su hermana mayor, Soberana 01, para avanzar primero a la fase 2 y luego a la fase 3 de ensayos clínicos. Esta última se realizó en La Habana a partir del mes de marzo, con intervalos de 28 días entre cada dosis, e involucró a más de 44.000 voluntarios distribuidos en tres grupos: uno al que se le administró dos dosis de Soberana 02, otro al que se le inyectó, además, una tercera dosis, esta de otro candidato de la familia: Soberana Plus —empleado también en estudios con convalecientes—, y un tercer grupo que recibió placebo.

Ni los participantes ni los sanitarios e investigadores en el terreno conocían la composición nominal de los grupos y no fue hasta el final del estudio que, para poder determinar la eficacia, se abrieron los códigos y se reveló cuáles voluntarios pertenecían a cada uno. Este estricto protocolo, establecido según las normas científicas internacionales, fue también empleado en los ensayos clínicos de Abdala, el candidato vacunal anticovid más avanzado del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB).

Además, en ambos casos y siguiendo las normativas establecidas globalmente, el cálculo de la eficacia fue realizado por un comité de expertos que no son parte de las instituciones promotoras de las vacunas ni de los equipos encargados de la investigación y el desarrollo de los candidatos vacunales, sino de otras instituciones científicas como el Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí (IPK) y el Centro de Inmunología Molecular (CIM), y del Ministerio de Salud Pública (Minsap).

“A partir del momento en que consideramos que habíamos llegado al número de casos que permitieran hacer un análisis intermedio de la evaluación de la eficacia, se decidió cerrar la base de datos y entregarla a este comité independiente, el cual hizo primero un análisis por grupos de la diferencia estadística, sin saber qué cosa era cada uno de los tres grupos. Ellos estaban cegados al respecto”, explicó en conferencia de prensa el Dr. Vicente Verez, director del IFV, sobre el caso particular del corte de dos dosis de Soberana 02.

“El jueves de la semana pasada este comité se reunió con nosotros y nos informó que encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos y esa fue la luz verde para entregar el código de cada grupo, que estaba sellado, por supuesto, desde que comenzó el ensayo, y ya entonces se pudo saber quiénes integran cada grupo”, comentó el líder del equipo desarrollador de la familia de vacunas Soberana.

Verez añadió que “a partir de ese análisis se pudo comprobar cómo se comportó cada grupo” —en el caso del que incluye la aplicación de una tercera dosis de Soberana Plus para este corte intermedio de eficacia solo se evaluaron los resultados hasta la segunda dosis de Soberana 02— y que “mientras el riesgo de contraer la enfermedad sintomática entre los que recibieron placebo siguió creciendo en el tiempo, los otros grupos tendieron a estabilizarse y a disminuir el riesgo”.

Certezas y previsiones

El experto realizó un análisis comparativo entre la respuesta inmune registrada en los 810 participantes en las fases 1, 2 A y 2 B de los ensayos clínicos de Soberana 02, y la eficacia calculada ahora en la fase 3, lo que muestra cierta correlación entre ambos indicadores —aunque no exacta—, que permite realizar previsiones al respecto, algo que, dijo, ya ha sido apuntado por otros investigadores y publicaciones en el mundo.

“El estudio reveló que, con una primera dosis, en el grupo de 810 personas que participaron en las primeras fases, el 19.5% sobrepasó el título de anticuerpos, o sea, que desarrolló anticuerpos neutralizantes del virus —explicó—. Eso nos permitía hacer análisis iniciales que apuntaban a una eficacia en una dosis de entre un 20% y 30%, para prevenir la enfermedad sintomática de la COVID-19. Luego, el comité de expertos llegó a la conclusión que la eficacia en una dosis es de un 30%, lo que significa que hay un 30% menos de riesgo de contraer la enfermedad a partir de recibir una dosis de Soberana 02”.

“En cuanto a los resultados con dos dosis en ese mismo grupo de voluntarios, se encontró que el 76,2% sobrepasó el umbral que correlaciona tener títulos de anticuerpos neutralizantes. Eso nos hacía estimar una posible eficacia entre el 60 y 70% de eficacia de la aplicación de dos dosis en el ensayo fase 3. Eso era lo que estábamos esperando. Y cuando el comité independiente cerró su análisis, este arrojó que la eficacia era de un 62%, un resultado destacable teniendo en cuenta que sobrepasa el 50% considerado por la OMS para que un candidato vacunal sea eficaz, y porque se logró en un escenario donde hay una elevada presencia de las llamadas ‘cepas preocupantes’, lo que constituía un reto grande para nuestro estudio”, añadió.

Verez destacó igualmente que el segundo requisito establecido por la OMS para validar una vacuna es que “la muestra tenga suficiente valor estadístico como para que un intervalo de confianza mínimo sea mayor del 30%, y eso también se logra con Soberana 02”. Agregó que “ello se determinó a partir de 111 casos de COVID sintomática encontrados 14 días después de administrada la segunda dosis: 62 casos en el placebo, 23 y 26 en los otros dos grupos. Y con esos datos, cuando se hicieron los cálculos correspondientes, estos determinaron la eficacia del 62% que ya fue anunciada. Por ello, Soberana 02, en su esquema de dos dosis, cumple los requisitos exigidos para ser considerada una vacuna eficaz contra la COVID-19”, lo que, dijo, “es un motivo de una enorme alegría para todos nosotros”.

El director del IFV adelantó que ahora se trabaja en el cálculo de la eficacia del esquema que incluye la tercera dosis de Soberana Plus y dijo que los investigadores bajo su mando esperan “una elevada eficacia” de esta combinación, porque hay un 96% del grupo estudiado “que correlaciona con una alta inmunidad” y “sobrepasa el umbral de los anticuerpos neutralizantes”. Ello, dijo, es un indicador “muy prometedor” que les permite realizar “una previsión con un nivel importante de aproximación”, aunque, recalcó, “no ofrece una correlación exacta ni concluyente”. Basado en estos datos, pronosticó una posible eficacia de entre el 85 y 95% para el esquema de tres dosis.

Abdala, el camino

El inmunógeno nombrado como el personaje del conocido poema épico del poeta y héroe nacional cubano José Martí, asombró a muchos cuando a inicios de esta semana se informó su elevado porcentaje de eficacia: 92,28. Tras el corte intermedio de las dos dosis de Soberana 02, el salto de 30 puntos porcentuales con respecto a este puso al candidato producido por el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) en el foco de los reflectores, al punto de ser comparado con exitosas vacunas contra la COVID-19 como las de Pfizer y Moderna, que actualmente se emplean en países muy desarrollados.

La cifra, sin embargo, no salió de la nada y tampoco tomó por sorpresa a quienes desarrollaron y apostaron siempre por la calidad de este candidato, que, biotecnológicamente hablando, es una vacuna de subunidad basada en el sitio de unión al receptor RBD de la proteína S del virus. Mientras, la más avanzada del IFV emplea esta misma tecnología, pero combinada con el toxoide tetánico, con el fin de potenciar la respuesta inmune ante una posible infección, por lo que resulta ser una vacuna conjugada.  

A diferencia de Soberana 02, que desarrolló sus ensayos clínicos en la capital cubana, Abdala los realizó en la zona oriental del país. Las dos primeras fases tuvieron lugar en el municipio cabecera de Santiago de Cuba, mientras ya en la tercera —y determinante para calcular la eficacia— los estudios se ampliaron a las capitales provinciales de Granma y Guantánamo. En total, fueron 48.290 los participantes en los ensayos realizados a doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, en los que tampoco se divulgó de entrada quién pertenecía a cada grupo y se empleó un esquema de tres dosis cada 14 días.

Aunque las primeras etapas del estudio tuvieron lugar en un contexto en el que la variante del virus predominante en Cuba y en el mundo era la llamada D614G, a medida que avanzaba la tercera fase el escenario epidemiológico cambiaba radicalmente con la propagación de nuevas cepas más contagiosas, que multiplicaron los contagios y las tasas de incidencia en toda la Isla.

“Ya cuando nos encontrábamos realizando el ensayo clínico fase 3, y sobre todo en el momento en que estamos recogiendo la información para determinar eficacia, sabíamos que en la región oriental, tal como estaba ocurriendo en La Habana, ya habían empezado a circular otras variantes del SARS-CoV-2, como la Alfa, identificada en Reino Unido, y la Beta, que se identificó en Sudáfrica, y que son mucho más contagiosas”, explicó a la prensa la Dra. Marta Ayala, directora general del CIGB, quien señaló que, teniendo en cuenta dicho contexto, los desarrolladores de Abdala piensan que el dato de eficacia obtenido “en una alta probabilidad también está expresando protección a estas variantes que mayoritariamente estaban circulando”.

La Dra. Ayala comentó que, de acuerdo con los estudios realizados, la respuesta inmune inducida por este candidato vacunal “fue muy buena y correlaciona muy positivamente con la neutralización viral”, lo que se une a la seguridad demostrada desde las pruebas iniciales y comprobada en las intervenciones en curso. “Tuvimos la posibilidad de confirmar a través de un ensayo ELISA de la compañía Roche, que lo que habíamos encontrado en términos de intensidad de la respuesta de los individuos vacunados era realmente muy bueno y nos hacía avizorar que podíamos tener buenos resultados también en la evaluación de la eficacia. Evaluados por ese sistema, todos los individuos fueron positivos a la vacunación”, aseveró la especialista.

Datos calculados y por calcular

El incremento de la incidencia y la transmisibilidad en la región oriental, donde se estaban desarrollado los ensayos clínicos fase 3, posibilitó la acumulación de los casos de COVID-19 sintomáticos entre los participantes en el estudio necesarios para el cálculo final de la eficacia de Abdala, el que se realizó por los grupos independientes de expertos y estadísticos “como estaba protocolizado”, confirmó la directora del CIGB.

“Habíamos planeado cortes interinos I y II, pero a partir del análisis de la situación epidemiológica y la alta incidencia que se presentó en las provincias orientales, pudimos acumular el número de eventos que esperábamos para el análisis final: 153. De ellos 142 fueron en los placebos y 11 en los voluntarios vacunados, lo cual nos dio el 92.28% de eficacia. Además, los límites del intervalo de confianza están entre el 85% y 95%, lo cual es muy significativo y nos da la certeza de que estamos realmente ante una cifra muy confiable”, apuntó Marta Ayala, quien dijo que a partir de los datos obtenidos “el riesgo de enfermar para los individuos vacunados es realmente muy bajo”, mientras que “en los placebos, en la medida que avanza el tiempo se acumulan los eventos y se incrementa el riesgo”.

“Con este 92.28% de eficacia nos ubicamos entre las mejores vacunas del mundo”, aseguró la científica, que resaltó la satisfacción por el resultado logrado luego de meses de intensa labor y reiteró que las cifras anunciadas cumplen con los requisitos de la OMS y otras organizaciones internacionales y para considerar que un candidato vacunal es realmente eficaz.

Tal éxito, no obstante, no significa el final del camino, pues la investigación continúa con el objetivo de estudiar otras variables y revelar nuevos datos sobre la calidad de Abdala como vacuna anticovid.

“Ya anunciamos la eficacia contra la COVID sintomática, pero hay otras variables del estudio clínico, que también nos revelarán eficacia contra las formas graves y asintomáticas de la enfermedad, y además queremos evaluar qué ocurrió después de la primera y segunda dosis”, explicó la experta, según la cual, como parte de los ensayos efectuados, se tienen aislados “todos los exudados de los voluntarios que fueron PCR positivo” y “está previsto hacer un estudio con las instituciones que en el país tienen la capacidad de hacer el aislamiento y la secuenciación del virus, como parte de una investigación científica que resulta de mucho interés”.

Y con respecto a las nuevas cepas, la Dra. Ayala adelantó que “en nuestros laboratorios hemos ido obteniendo proteínas recombinantes con las mutaciones de estas variables, a las que hemos ido evaluando con los sueros de los individuos vacunados con Abdala”. Como resultado, dijo, “hemos encontrado que se mantiene un reconocimiento de esos sueros con esas proteínas, lo cual es indicativo de que en esa respuesta inmune que tiene instaurada el individuo ante la vacunación, hay una capacidad de reconocer y, por qué no, dominar a la nueva variable a la que se está enfrentando”.

5 verdades sobre Abdala

Lo que viene

Luego del anuncio de la eficacia de Soberana 02 y Abdala, el próximo paso para que ambos candidatos se conviertan finalmente en vacunas es la aprobación de su empleo a gran escala por parte de las autoridades reguladoras. En esta dirección, ya el expediente de Abdala fue presentado por el CIGB al Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED), en busca del autorizo para su uso de emergencia, mientras que el de Soberana 02 será entregado por el IFV la próxima semana, a la vez que se sigue trabajando en el cálculo de la eficacia del esquema con una tercera dosis de Soberana Plus.

Al respecto, el Dr. Eduardo Martínez, presidente del grupo BioCubaFarma, comentó a la prensa que, gracias a los positivos resultados obtenidos en el cálculo de la eficacia y el resto de los indicadores estudiados, se espera que dicho autorizo pueda ser concedido “en las próximas semanas” tras el análisis pertinente de la entidad reguladora cubana. Por su parte, el Dr. Yury Valdés, director adjunto del IFV, recordó que esta autorización no se solicita a partir de un único resultado y que el expediente a presentar incluye “toda la información que se ha venido trabajando con los candidatos vacunales, los resultados y evidencia clínica acumulada, informes parciales y otros elementos de rigor como las inspecciones que se realizan a los sistemas productivos”.

Una vez concedido el permiso se abren dos importantes caminos. Primero, la vacunación masiva en Cuba, que ya ha venido adelantándose bajo las figuras de los estudios y las intervenciones sanitarias en marcha —las que han permitido administrar hasta el momento más de 5,3 millones de dosis de los candidatos cubanos y comenzar la inmunización de unos 2,5 millones de personas en la Isla—, y segundo, la presentación de los resultados a publicaciones y organismos internacionales, que respalden y validen a las que serían ya oficialmente las primeras vacunas contra la COVID-19 desarrolladas en América Latina.

Sobre la vacunación, el Dr. Rolando Pérez, director de ciencia e investigación de BioCubaFarma, confirmó que este proceso está a cargo del Ministerio de Salud Pública (Minsap), aunque con la participación de los científicos a cargo de las vacunas, y aseguró que “el principio fundamental que rige la estrategia de inmunización es la situación epidemiológica del país”.

“Se trata, sobre todo, de intervenir en las poblaciones y territorios de riesgo, en las regiones donde más problemas de tipo epidemiológico tengamos. Serán estas las que se irán priorizando, de manera que podamos ir cubriendo los lugares más afectadas por la enfermedad, con la intención de ir reduciendo la incidencia. No podemos decir ahora cuál territorio será primero y cuál después, porque son análisis que se hacen continuamente, de acuerdo a la disponibilidad de vacunas y el escenario epidemiológico, y con esos elementos se va decidiendo cómo avanzar”, detalló el directivo.

En cuanto a la presentación de los resultados a entidades globales y su posible validación por las mismas, el Dr. Pérez aseguró que los especialistas y las autoridades sanitarias cubanas han sostenido intercambios sistemáticos tanto con la OMS como con la Organización Panamericana de la Salud (OPS), para actualizarlas sobre la marcha de los candidatos vacunales cubanos, y que “una vez obtenido el autorizo de emergencia en Cuba es que podremos planificar realmente entrar en un proceso de certificación”.

“Ha sido un diálogo permanente”, afirmó el especialista, quien adelantó que tras el anuncio de los porcentajes de eficacia de Soberana 02 y Abdala ya la parte cubana estableció comunicación con la OPS y “hemos coordinado un próximo encuentro, para facilitar el intercambio de información con expertos en Washington y también de la OMS”.

Un tercer camino que se abre, o más bien se refuerza, es la exportación de las vacunas anticovid cubanas, a partir de los acuerdos y conversaciones previas con varios países y el interés creciente de otros después de divulgarse los datos de eficacia. Naciones como Venezuela, Argentina, México y Vietnam están entre las que ya han contactado con Cuba, mientras otras de Latinoamérica y también de África y el Caribe pudieran sumarse a la lista. En tanto, Irán ha venido desarrollando su propio ensayo clínico de Soberana 02 —rebautizada allí como Pasteur—, y se apresta en los próximos días a autorizar su uso de emergencia.

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Pero más allá de esto, los científicos cubanos no se detienen y las investigaciones siguen en curso —para obtener más datos de los estudios ya realizados y también para avanzar en nuevos ensayos en grupos como los convalecientes y las edades pediátricas, y con otros candidatos vacunales—, al igual que el escalado productivo necesario para inmunizar a la población cubana al ritmo previsto y poder comercializar las vacunas a nivel internacional. En este sentido, el mayor desafío proviene de las dificultades para obtener determinados insumos y materiales necesarios para la fabricación de los inmunógenos cubanos, debido a la escasez y competencia por ellos generada por la pandemia, y por los nocivos efectos del embargo/bloqueo de los Estados Unidos.

Aun así, los especialistas de la Isla aseguran estar trabajando en soluciones tecnológicas para enfrentar estas dificultades y tener un mejor conocimiento del proceso productivo en aras de un escalado exitoso, por lo que mantienen el objetivo de fabricar “millones de dosis” este año. Con ello esperan cumplir con el propósito de vacunar al 70% de la población cubana al cierre de agosto y hacer de la Isla el primer país del mundo en inmunizar a toda su población con vacunas propias.