Jusvinza, la esperanza cubana contra la artritis reumatoide

A mediados de 2020 escuchamos por primera vez el nombre de Jusvinza. Recién se había decretado estado de emergencia por la pandemia de COVID-19 en Cuba, pero ya resultaba evidente que toda ayuda con la que contáramos para combatir el virus sería útil. Así comenzamos a usar a Jusvinza, un fármaco diseñado originalmente para combatir la artritis reumatoide, en las salas de terapia intensiva del país. Vimos con satisfacción que se trataba de un medicamento efectivo no solo en los pacientes graves por COVID-19, sino en muchos otros casos críticos en los que estuviera involucrado el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS).  

Hoy sabemos cuántos cubanos han muerto por causa del temible virus. Sin embargo, no tenemos idea de cuántas vidas ayudaron a salvar este y otros fármacos, fruto de décadas de trabajo de prestigiosos y consagrados investigadores cubanos. Ante la crisis sanitaria, Jusvinza y otros medicamentos pasaron a formar parte del protocolo cubano para el tratamiento de los pacientes graves; es decir, se encontraban en la última línea de combate contra la COVID-19, en aquellos con mayor propensión a fallecer.  

La vida siguió su curso y, desde septiembre del año pasado, Jusvinza fue aprobado por el CECMED¹ , la agencia reguladora cubana de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos, para el fin con que fue creada: el tratamiento de la artritis reumatoide. 

De hecho, desde octubre de 2023 había entrado en la fase final de ensayos clínicos el novedoso fármaco que podría cambiar la vida de decenas de miles de cubanos y la de millones de personas que en el mundo conviven con la enfermedad.

¿Qué es la artritis reumatoide? ¿Cuáles son sus causas? ¿Por qué Jusvinza es un rayo de esperanza para los pacientes cubanos? ¿Cómo se logró desarrollar un fármaco inmunomodulador como Jusvinza?

Artritis reumatoide (AR), la enfermedad autoinmune más frecuente del mundo

De acuerdo con el capítulo correspondiente del Manual MSN, la AR es “una enfermedad sistémica autoinmunitaria crónica que afecta a las articulaciones”. La patología daña todo el cuerpo, por eso es sistémica; no tiene cura, de ahí que resulte crónica, y se debe a trastornos en el sistema inmunitario o defensivo, el cual ataca al propio organismo y lo perjudica, algo así como un “fuego amigo”. 

Según la OMS, en 2019 había en el mundo 18 millones de personas afectadas por la enfermedad, de las cuales 7 de cada 10 eran mujeres, causando síntomas moderados o graves en 13 millones. Se trata de una patología que suele aparecer después de la cuarta década de la vida; de hecho, el 55 % de los afectados ese año tenía más de 55 años.

La AR suele comenzar con síntomas generales e inespecíficos como cansancio, debilidad y ocasionalmente fiebre baja. Esto se acompaña de dolor, rigidez e hinchazón en las articulaciones. Luego, la enfermedad avanza rápidamente y el 80 % de los pacientes presenta algún tipo de anormalidad articular permanente en los primeros diez años.

Una característica de la AR es que los síntomas clásicos de la inflamación (dolor, calor, enrojecimiento, aumento de volumen e impotencia funcional, es decir, la incapacidad para el normal funcionamiento de las estructuras afectadas) sean simétricos, lo que significa que ataca de manera parecida a ambos lados del cuerpo y que afecta a las pequeñas articulaciones de las manos y los pies. Además, puede dañar otras mayores, como el hombro, la cadera, el codo y la columna. Un síntoma típico es la rigidez, que puede prolongarse más de una hora después que el paciente se levanta o luego de largos períodos de inactividad física. 

Las manifestaciones extraarticulares de la enfermedad incluyen: nódulos reumatoideos, que se pueden encontrar debajo de la piel y otras localizaciones como los pulmones. También hay inflamación de los vasos sanguíneos, conocida como vasculitis, neuritis, cuando ataca a los nervios, o miocarditis y neumonitis, si afecta estructuras del corazón y los pulmones, respectivamente.  

El tratamiento de AR incluye un arco de medidas generales o tratamientos como reposo, ejercicios físicos, dieta adecuada, férulas y cirugía. Sin embargo, en el caso de la enfermedad, el mayor peso lo tiene el tratamiento farmacológico, cuyo objetivo fundamental es “reducir la inflamación para prevenir erosiones, deformidad progresiva y pérdida de la función articular”. La meta soñada con este abordaje es la total desaparición de los síntomas o lograr que se minimice la actividad de los factores que provocan la enfermedad. 

La primera línea de tratamiento son los llamados FARME, o fármacos modificadores de la enfermedad. Entre ellos, el ejemplo paradigmático es el Metrotextato. De acuerdo con el sitio Reumatología Clínica, este medicamento “inhibe parcialmente el sistema inmunitario” y reduce “la inflamación articular autoinmunitaria a largo plazo”, por mecanismos que no están del todo claros. 

A pesar de su efectividad, uno de los inconvenientes son las reacciones adversas que produce, que pueden incluir toxicidad pulmonar, hepática (que en algún casos llega a la insuficiencia del hígado) y disminución de las plaquetas y de las células defensivas del organismo. 

Luego tendríamos los agentes biológicos, básicamente cualquier sustancia farmacológica fabricada en laboratorio a partir de un organismo vivo. Estos incluyen vacunas, la inmunoterapia, la terapia de células madre, la génica², entre otras. 

En el caso de la AR, los fármacos inhiben o bloquean distintos mediadores del proceso de la inflamación, como el factor de necrosis tumoral (FNT)-alfa y algunos linfocitos, células defensivas, que están presentes en la génesis de esta enfermedad. La preocupación más grande que generan estos medicamentos es que predisponen a la aparición de infecciones, que en ocasiones pueden ser graves, así como enfermedades neoplásicas. 

Se cuenta además con los antiinflamatorios esteroideos (prednisona) y no esteroideos (AINEs), como el ibuprofreno. Los primeros tienden a usarse a dosis bajas y, en lo posible se evitan, debido a sus numerosos efectos secundarios. Los AINEs, por su parte, tienen un papel importante en el alivio de los síntomas, pero no detienen la progresión de la enfermedad. 

Inflamación y enfermedades autoinmunes 

Explicaremos brevemente qué es la inflamación, para entender el mecanismo de funcionamiento de Jusvinza, el medicamento cubano contra la AR, y por qué resulta tan novedoso. 

Partamos por que los signos clásicos de la inflamación fueron descritos por Celsus hace dos mil años. Dieciocho siglos después, el cirujano escocés John Hunter, llegó a una conclusión revolucionaria que mantiene total validez: “…la inflamación no es una enfermedad, sino una respuesta inespecífica que produce un efecto saludable en el organismo”. 

En efecto, cuando ocurre un daño de cualquier tipo, el organismo reacciona con el objetivo de aislar y reparar en el menor tiempo posible la zona afectada. Ocurre a través de un muy complejo mecanismo que incluye decenas de sustancias a las que llamaremos, de manera genérica, mediadores de la inflamación. 

Ellos son los responsables de avisar al sistema inmune de que algo pasa y guiarlo hasta la zona afectada, para que aumente la cantidad de sangre que llega a ahí, lo que es la base del enrojecimiento y del aumento de la temperatura, signos del inicio del proceso inflamatorio. Asimismo, se liberan anticuerpos, proteínas específicas que utiliza el organismo para atacar a agentes enemigos (virus, bacterias, tóxicos…) y se reclutan células del sistema defensivo con funciones específicas. 

Pasado un tiempo opera un mecanismo encaminado a regular el proceso inflamatorio. Esto es fundamental, porque cuando la respuesta inflamatoria sale de control, o sea, no logra mitigarse, aparece la llamada respuesta inflamatoria sistémica de la que hablamos al inicio del artículo, conocida como SRIS. Esta es considerada un síndrome y tiene una alta mortalidad, de hecho está en la causa principal de la mayoría de los fallecidos por el virus de la COVID-19.  

Además, es imprescindible que el organismo sea capaz de reconocer la diferencia entre lo propio y lo extraño, para evitar “el fuego amigo”, que no es más que el proceso de atacarse a sí mismo. Cuando el sistema de identificación falla, aparecen enfermedades conocidas genéricamente como autoinmunes, en las que, por distintas causas no del todo explicadas, este ajustado mecanismo de relojería que es el sistema defensivo no funciona de manera adecuada. Dentro de este grupo tenemos patologías como las alergias, el asma, el lupus y la AR, como parte de una larguísima lista. 

Historia de un fármaco cubano

Lo ocurrido durante la pandemia de COVID-19 con la carrera internacional cuya meta eran las vacunas resultó en que en apenas diez meses se pasara del concepto a la aplicación de inmunizantes a millones de personas. Es algo insólito que difícilmente vuelva a ocurrir: normalmente toma mucho más tiempo a cualquier producto farmacológico demostrar, antes de estar disponible para su uso, que es eficaz, seguro y que tiene la calidad suficiente para ser administrado a personas. 

Resulta ingenuo pensar que en la ciencia ocurren casualidades. De hecho, la más famosa de estas: el descubrimiento de la penicilina por Sir. Alexander Fleming, se ha puesto en duda más de una vez. Más que haberla encontrado al azar, el famoso bacteriólogo inglés la encontró al cabo de más de una década buscando un antibiótico. 

En el caso de Jusvinza, también se trata de un trabajo de más de dos décadas, liderado por la Dra.C María del Carmen Domínguez Horta, investigadora cubana, licenciada en bioquímica por la Universidad de La Habana, doctora en ciencias y profesora titular de la Escuela Latinoamericana de Ciencias Médicas. 

Jusvinza parte de una investigación que, de acuerdo con el sitio MSD, es “una sistemática y refinada técnica de pensar que emplea herramientas, instrumentos y procedimientos especiales para obtener la solución más adecuada a un problema”. Se trata de un proceso costoso y largo, que consta de cuatro fases y suele demorar entre 10 y 15 años; en el caso que nos ocupa la pandemia de COVID-19 lo ha retrasado todavía más. 

La primera etapa es la de descubrimiento, en la que se identifica una necesidad médica para una enfermedad concreta. En este caso, proveer nuevos fármacos para el tratamiento de la AR, debido a que los disponibles en el mercado o no son del todo efectivos o generan demasiadas reacciones adversas y efectos secundarios que limitan su seguridad. 

Desde 2006 la Dra. Domínguez Horta viene publicando investigaciones sobre este tema, haciendo énfasis en pacientes cubanos para determinar sus especificidades. 

En 2009 la investigadora y su equipo ya contaban con un compuesto en aquel momento llamado ALI1 o CIGB814. Se trata de un péptido, dicho en palabras muy sencillas; un fragmento de la proteína HSP60. Esta forma parte de un grupo de proteínas presentes en numerosos organismos, desde los unicelulares hasta el ser humano, y que cumplen muchas funciones dentro de las células. Desde principios de siglo había evidencia de que esta familia de proteínas podía regular procesos inflamatorios que causan de la AR.

Para la obtención del producto se utilizaron técnicas de bioinformática que permiten “investigar, desarrollar y aplicar herramientas informáticas y computacionales para permitir y mejorar el manejo de datos biológicos”. De esta manera se obtuvo el CIGB814, que comenzó a probarse en ratas de laboratorio, en las que demostró que disminuía la concentración en sangre de un importante mediador de la inflamación llamado factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y que aumentaba la producción de células reguladoras del sistema inmunológico. Esto disminuyó el daño en las articulaciones de los animales de laboratorio, lo que demostraba la eficacia del fármaco.

En las investigaciones y ensayos clínicos que se realizaron durante la década de 2010-2020 se demostró que el fármaco era eficaz en la reducción de la inflamación por distintos mecanismos en pacientes en fase activa de la AR. Esto garantizaba su viabilidad y comenzó probarse en ensayos clínicos para investigar su seguridad, la que también quedó demostrada en pequeños grupos de pacientes durante esta fase. 

Los estudios fase II se vieron interrumpidos por la COVID-19 y aquí la historia del medicamento da un giro interesante. 

La Dra. C Domínguez Horta y su equipo comprendieron que el SARV-CoV-2, el virus responsable por la crisis de la pandemia, actuaba a través de los mismos mecanismos inflamatorios en los pacientes graves y críticos, y vieron la posibilidad de que el fármaco, hoy nombrado comercialmente como Jusvinza, fuera utilizado para tratar a estos pacientes, en un momento en que no existía ningún tratamiento específico. 

Para esto, el fármaco debió ser avalado por la agencia reguladora cubana, CEDMED, luego de varios ensayos en pacientes en los que se demostró que era efectivo y seguro.   

Jusvinza está pasando la última etapa de la fase clínica de investigación. Habrá que esperar para ver qué resultados se obtienen una vez que la vacuna sea probada en miles de personas. 

Un camino que recién comienza

La AR es una enfermedad invalidante, que afecta la calidad de vida de millones de personas que la padecen y en algunos casos puede causar daños graves a la salud. Además, aunque se cuenta con medicamentos efectivos para su tratamiento, estos no tienen un perfil de seguridad de los mejores. Muchos de estos fármacos, por otro lado, no están al alcance de los pacientes cubanos por ser producidos por farmacéuticas estadounidenses o por sus altos costos.

Para que se tenga una idea, según un estudio de 2013 el coste medio de tratamiento anual de un paciente con AR usando tres fármacos biológicos (no al unísono) similares a Jusvinza fue de 11 957,96 euros en España, llegando, en el caso del Adalimumab, uno de estos, a 13 073,19 euros. Téngase en cuenta que el 1,2 % de la población cubana padece esta enfermedad, o sea, estamos hablando de decenas de miles de personas. 

El largo camino que han tenido que recorrer los creadores de Jusvinza, en especial la líder del proyecto, la Dra.C María del Carmen Domínguez Horta, es un ejemplo de lo compleja que suele ser la obtención de un medicamento. Su utilización en pacientes críticos durante la pandemia de COVID-19 y en otros pacientes graves con SRIS también demuestra que, a veces, sucesos infortunados como la pandemia abren nuevas oportunidades para la ciencia. 

El trayecto de Jusvinza no ha terminado, más bien, ahora es que comienza. Con su aprobación por el CECMED se abre la posibilidad de usar el fármaco para tratar a la población local que lo necesita, como parte del estudio abierto del que se beneficiarán más de 66 mil personas, según Biocubafarma. No obstante, para su comercialización en otros mercados es necesario que se pase de la Fase III de ensayos clínicos, en la que ahora se encuentra.

Todo parece indicar que habrá un rayo de esperanza en la vida de pacientes que actualmente se apoyan en el tratamiento convencional.

1. La aprobación por el CECMED era necesaria para pasar a los estudios de fase III. El medicamento se le está administrando a los enfermos en condiciones controladas y todavía está bajo investigación.
2. En ocasiones un solo gen defectuoso puede ser la causa de enfermedades que dañan la calidad de vida de quienes los portan e, incluso, pueden causar su muerte. A través de la terapia génica o genética se pueden sustituir genes que provocan trastornos de salud importantes, agregar otros que ayudan a combatir enfermedades o inactivar algunos que causan problemas de salud. Un emocionante ejemplo de estas técnicas lo tenemos con los nuevos tratamientos de la sicklemia, a los que les dedicamos un artículo en esta sección.